Z Nation phần 5 tiếp tục xoay quanh 1 nhóm người, đang cùng nhau cố gắng sống sót qua khỏi đại dịch của virus Z, từ những người xa lạ, qua 2 mùa film, họ đã gắn kết hơn với nhau. Và rồi dần dần những "tác dụng phụ" trong vác-xin chống virus Z được tiêm vào Murphy, đang khiến cho anh có khả năng điều khiển được những người bị nhiễm Virus Z khác! Liệu điều này có giúp cho họ "đi đến được nơi họ cần đến!".
Đội trưởng đội đặc chiến chống khủng bố Trọng Nguyên trong lúc thực hiện nhiệm vụ đã bắn chết nhân vật số 2 của tổ chức Mãnh Mã và bị truy sát. Trong lúc giải cứu vợ mình Triệu Hân thì Trọng Nguyên bị tiêm một loại bệnh vào người
xoay quanh một cậu bé, bây giờ đã là chàng trai Ash cùng với cuộc phiêu lưu máu me của anh. Sau 30 năm trốn tránh trách nhiệm, Ash phải xuất hiện khi bệnh dịch mới của bầy Deadite phát tán, đe dọa đến toàn nhân loại.
Gần 100 năm sau khi một thảm họa hạt nhân giết chết mọi sinh vật tồn tại trên Trái Đất. Một bộ phận loài người thoát nạn và đã sống bên ngoài vũ trụ được 3 thế hệ. Khi nguồn tài nguyên, lương thực, không khí ngày một cạn kiệt, họ quyết định đưa 100 tội phạm thiếu niên xuống Trái Đất để thử nghiệm xem liệu điều kiện và môi trường ở đó có phù hợp cho loài người quay trở lại sinh sống hay chưa.
Ở cuối season trước Castle(Nathan Fillion) đã có một câu hỏi quan trọng nhất cuộc đời mình dành cho Beckket(Stana Katic), và chúng ta đã phải chờ cả summer season nếu muốn biết được câu trả lời của Beckket. Và bây giờ, không cần chờ lâu hơn nữa, câu trả lời sẽ có trong tập đầu tiên của season 6, trong season này chúng ta cũng sẽ tiếp tục chứng kiến tình yêu tuyệt đẹp của Caskett và cũng không thể thiếu những vụ án ly kì, hấp dẫn nhưng cũng không kém phần hài hước được phá theo một cách rất đặc