Học viện Mihama, trên lý thuyết đây là một ngôi trường học tập được thành lập để nuôi dưỡng những học sinh mâu thuẫn với thế giới xung quanh, không thể hòa mình vào xã hội. Nhưng thực tế, đây là một vườn cây ăn trái, đồng thời cũng là một nhà tù được xây dựng để bảo tồn những trái cây đã rơi quá xa cái cây của nó.
Kobayakawa Sena là một cậu bé chuyên bị sai vặt lúc còn học tiểu học và trung học. Nhưng mọi thứ đã thay đổi khi cậu bắt đầu nhập học ở trường Deimon, và Hiruma - đội trưởng câu lạc bộ bóng bầu dục đã phát hiện ra khả năng đặc biệt ở cậu rất phù hợp với môn thể thao này. Hiruma đã "nhận" cậu ta vào đội bóng và đặt biệt danh cho cậu là Eyeshield 21 - một runner huyền bí có tốc độ ánh sáng. Và mọi chuyện bắt đầu từ đó.
Nijihara Ink, một cô nhóc cấp 3 với vóc dáng bé nhỏ, nhỏ đến nỗi rất hay bị nhầm tưởng với học sinh tiểu học. Trong lớp cô thích một cậu bạn tên Nao, nhưng do quá nhớn nên bị cậu này đối xử như trẻ con...
Trong một thị trấn bình thường, có những người sống một cuộc sống yên bình và viên mãn. Nhưng họ không biết rằng đó là một nền hòa bình giả tạo. Sự thật chưa kể ... Trái đất đã bị hủy diệt ... 99,9% loài người đã bị xóa sổ bởi một thế lực bí ẩn ngoài không gian. Kẻ thù được đặt tên là "Dracters.
Câu chuyện xoay quanh một chiến đội tập hợp những anh hùng trẻ tuổi bảo vệ Trái Đất khỏi sự xâm lăng của một giống loài ngoài hành tinh hung ác có tên “Kisei Mushi”. Chúng có ý định rút cạn năng lượng tình dục của nhân loại.