Yu-Gi-Oh! là câu chuyện kể về Yugi Muto, một học sinh trường Domino. Tính tình nhút nhát, hiền lành. Cậu là cháu nội của Surodoku Muto. Trước đây, ông cậu vốn là một kiện tướng chơi trò chơi cực kì xuất sắc. Từ nhỏ, ông cậu đã dạy cậu chơi các trò chơi, và ông còn cho cậu một bộ xếp hình. Trong khoảng gần bảy năm, cậu đã tìm tòi và đã lắp ráp được thành Trò chơi ngàn năm(Millennium Puzzle).
Anh chàng Hajime Nagumo 17 tuổi là một otaku bình thường như bao người otaku khác. Cuộc sống của cậu chỉ đơn thuần là thức nguyên đêm cày game và lên trường để ngủ. Thế nhưng cuộc sống ấy ngay lập tức bị đảo lộn hoàn toàn khi cậu và toàn bộ bạn cùng lớp của mình bị triệu hồi đến một thế giới kỳ ảo.
Bojji, một hoàng tử bị điếc, bất lực, thậm chí không thể sử dụng thanh kiếm của trẻ em. Là con trai đầu lòng, anh phấn đấu hết mình và ước mơ trở thành vị vua vĩ đại nhất thế giới. Tuy nhiên, mọi người đồn thổi về anh sau lưng anh là "một hoàng tử chẳng ra gì" và "không thể nào anh có thể làm vua được.
Đầu tiên, một con tàu ngoài hành tinh kỳ lạ xuất hiện ở Tokyo, và sau đó một học sinh mới chuyển đến trường bí ẩn với một bộ đồng phục cổ điển. Tên của cậu là Muryou, và khi cậu ta đến, mọi thứ bắt đầu thay đổi.
Một trò chơi thẻ bài mới kết nối các vũ trụ song song và những thẻ bài đặc biệt đóng vai trò như các cánh cổng đưa quái thú tới Trái Đất để chúng trờ thành chiến hữu với con người. Cùng chiến hữu là quái thú rồng Drum Bumker, cậu bé Gao Mikado vượt qua rất nhiều thử thách chiến đấu và đối đầu với các thế lực xấu xa