Mỗi 243 năm sẽ có một trận Thánh chiến giữa Athena và Hades. Hades đã gửi Spectres đến ám sát Athena. Nhóm Seiya lại một lần nữa bảo vệ Athena và Sanctuary.
Đảm nhận vai trò của một thành viên chủ chốt của Rhodes Island, một công ty dược phẩm chống lại cả căn bệnh nhiễm trùng chết người và tình trạng bất ổn mà nó để lại sau khi xảy ra.
Hakuo gakuen, học viên tiếng tăm về thể dục thể thao, đang suy tàn vì phải đối đầu với trường Seishikan hèn nhát nhưng lại thu hút những học sinh xuất sắc. Để đối mặt với cuộc khủng khoảng này, trưởng nhóm học sinh Hakuo cầu cứu phe Fuma ninja. Bên Fuma gửi Kojiro đến Hakuo để gặp mặt phe Yasha hiện đang đối đầu với Seishikan do Asuka Musashi cầm đầu
Câu chuyện được đặt trong một thế giới mà “Appmon” (rút ngắn cho “Appli Monsters”), sinh vật thông minh nhân tạo được sinh ra trong các ứng dụng di động. Nhân vật chính là Haru Shinkai người được một Appli ổ của riêng mình và mở ra khả năng của mình để mang lại Appmon với cuộc sống nơi ông gặp đối tác của mình Gatchmon.
Mọi việc khởi đầu vào năm 1753 khi chiếc quan tài chứa xác của Lia de Beaumont trôi dạt trên sông Seine vào bờ tại Paris. Quá đau buồn, D’Éon de Beaumont cố tìm kiếm nguyên nhân cái chết của chị gái mình. Để tìm ra sự thật và giúp linh hồn Lia yên nghỉ, D’Éon tiếp tục con đường của chị mình mà không biết có quá nhiều bí mật đằng sau cái chết của Lia. Rồi D’Éon sẽ tìm thấy những bí mật gì đây?